Deadpool se voit contraint de rejoindre les X-Men : après une tentative ratée de sauver un jeune mutant au pouvoir destructeur, il se retrouve dans une prison anti-mutants. Arrive Cable, un soldat venant du futur et ayant pour cible le jeune mutant, en quête de vengeance. Deadpool décide de le combattre. Peu convaincu par les règles des X-Men, il crée sa propre équipe, la « X-Force ». Mais cette mission lui réserve de grosses surprises, des ennemis de taille et des alliés indispensables.
L'armée américaine propose au chasseur de primes Jonah Hex de le libérer s'il parvient à arrêter un terroriste prêt à déchaîner les enfers sur la planète...